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2020年8月8日，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)、北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)主辦的“2020北京地區(qū)婦產(chǎn)科專業(yè)學(xué)術(shù)年會(huì)”在京隆重召開(kāi)！此次學(xué)術(shù)年會(huì)上，來(lái)自美國(guó)MD Anderson癌癥中心的Simrit Parmar教授作了題為“The New Application of Cord Blood (臍帶血的新應(yīng)用)”的講座。Parmar教授借此次會(huì)議的機(jī)會(huì)，向線上及線下的參會(huì)者介紹了臍帶血中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-reg細(xì)胞）在治療骨髓衰竭疾病，以及全球突發(fā)的COVID-19新冠肺炎引發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的研究結(jié)果：

• 一項(xiàng)臍帶血來(lái)源T-reg細(xì)胞針對(duì)于骨髓衰竭的I期試驗(yàn)結(jié)果顯示，入組的6位患者在接受第一次輸注后，均沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)，各位患者都顯示出了一定的臨床療效。

• 臍帶血來(lái)源T-reg細(xì)胞在治療4例COVID-19新冠肺炎ARDS患者后，患者的疾病狀態(tài)都得到了顯著改善。基于以上數(shù)據(jù)，一項(xiàng)名為RESOLVE（即調(diào)節(jié)性T細(xì)胞輸注治療新冠肺炎肺損傷）的隨機(jī)安慰對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。

臍帶血來(lái)源的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-reg）由于來(lái)自于臍帶血，具有與成人T-reg細(xì)胞不同的特性，它可以通過(guò)靜脈輸注進(jìn)行治療，它們是同質(zhì)的，且是非常成熟的細(xì)胞。同時(shí)它們可像藥物療法一樣，進(jìn)行多次使用來(lái)控制炎癥的進(jìn)展，所以臍帶血來(lái)源T-reg細(xì)胞未來(lái)在血液系統(tǒng)、肺部疾病、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面有著很好的臨床應(yīng)用前景。

以下為此次講座的內(nèi)容：

眾所周知，正是臍帶把胎盤(pán)和嬰兒連在一起，其中臍帶血有著特別有活力的多種細(xì)胞，更重要的是，含有豐富的原始造血干細(xì)胞。

這個(gè)插圖展示了臍帶血的處理、收集和儲(chǔ)存是如何進(jìn)行的，從臍帶血的分離、紅細(xì)胞沉淀、然后離心，最后再放置到液氮中長(zhǎng)期儲(chǔ)存。臍帶血由此發(fā)展成為可用于多種再生醫(yī)學(xué)目的的細(xì)胞資源。儲(chǔ)存在臍帶血庫(kù)的臍帶血優(yōu)勢(shì)包括：

第一，它們不會(huì)受到任何感染；

第二，由于長(zhǎng)期低溫液氮保存，它們可以長(zhǎng)期保存而不喪失基本特性；

第三，病毒感染及細(xì)胞突變的風(fēng)險(xiǎn)很低；

第四，它是產(chǎn)后采集，安全無(wú)痛苦，對(duì)母嬰沒(méi)有傷害；

最后，這些細(xì)胞有一種非常特殊的免疫豁免特性，這些細(xì)胞能夠干擾免疫系統(tǒng)，從而在治療應(yīng)用方面發(fā)揮作用。

那么臍帶血的新應(yīng)用是什么呢？臍帶血的傳統(tǒng)應(yīng)用是造血干細(xì)胞移植治療一些血液類疾病。在新的治療方法中，有很多新的令人振奮的研究。特別是Parmar教授所在機(jī)構(gòu)的一些研究，比如說(shuō)對(duì)臍帶血中自然殺傷細(xì)胞的研究，同時(shí)還有臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞療法，美國(guó)杜克大學(xué)的庫(kù)茨伯格教授已有自體臍帶血在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展，今天重點(diǎn)介紹的是Parmar教授實(shí)驗(yàn)室目前研究的，關(guān)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-reg）的療法。

什么是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-reg細(xì)胞）？我們每個(gè)人都有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它們實(shí)際上負(fù)責(zé)保護(hù)我們的身體，保護(hù)我們免受自身細(xì)胞對(duì)自身抗原的攻擊，從而保護(hù)我們免受自身免疫疾病的侵襲。如果調(diào)節(jié)性T細(xì)胞嚴(yán)重缺乏會(huì)導(dǎo)致致命的后果，如產(chǎn)生IPEX綜合征。也有許多其他的自身免疫疾病的發(fā)生也是由T-reg細(xì)胞的缺乏引起的。

在介紹臍帶血來(lái)源調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的應(yīng)用前，Parmar教授先介紹了以上的圖示。圖中紅線表示未解決不可控的炎癥，藍(lán)線表示自然消炎的過(guò)程，由于適應(yīng)性免疫失敗而導(dǎo)致的持續(xù)炎癥，最終導(dǎo)致了不同類型的炎癥性疾病，自身免疫性疾病以及產(chǎn)生腫瘤微環(huán)境。Parmar教授假設(shè)慢性炎癥可以導(dǎo)致不同類型的慢性疾病，包括她嘗試治療的骨髓衰竭。在她的實(shí)驗(yàn)室里，當(dāng)誘導(dǎo)骨髓再生障礙后，在加入臍帶血來(lái)源的T-reg細(xì)胞后，這種情況會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。由此推測(cè)，如果將臍帶血應(yīng)用于患有骨髓衰竭綜合征的病人，就有可能扭轉(zhuǎn)這種缺陷。

Parmar教授介紹到目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)臍帶血治療骨髓衰竭疾病的Ⅰ期試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)了三種不同的細(xì)胞劑量水平，所用的是新鮮細(xì)胞，HLA配型的六個(gè)位點(diǎn)中至少三個(gè)位點(diǎn)相合。治療中沒(méi)有進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除或者免疫抑制，這些細(xì)胞是通過(guò)門(mén)診就可以給到病人的。她同時(shí)向大家介紹了試驗(yàn)進(jìn)行的方式，即符合條件的病人先通過(guò)抽血檢測(cè)其HLA分型，然后把符合條件的病人的HLA分型告知合作方，合作方選擇合適的臍帶血單位并相應(yīng)生產(chǎn)出臍帶血來(lái)源T-reg細(xì)胞制劑。經(jīng)過(guò)兩到三周后送給病人進(jìn)行輸注治療。實(shí)驗(yàn)中一份臍帶血對(duì)應(yīng)生產(chǎn)出一份T-reg細(xì)胞制劑。這個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，在第一次輸注后，幾乎所有的病人都顯示出了一些臨床療效。

從今年初COVID-19新冠肺炎爆發(fā)并持續(xù)在全球肆虐，目前有很多數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)，現(xiàn)在其他國(guó)家也逐步有越來(lái)越多的數(shù)據(jù)。這種疾病最致命的并發(fā)癥是急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），這個(gè)并發(fā)癥是由炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致并延續(xù)的。Parmar教授介紹到，有很多數(shù)據(jù)報(bào)告顯示T-reg細(xì)胞在有ARDS的新冠肺炎患者中是減少的，并且這一功能紊亂與病人的癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)。所以當(dāng)全世界都在研究疫苗的時(shí)候，她和團(tuán)隊(duì)嘗試用抗炎性細(xì)胞進(jìn)行治療，嘗試使用這些抗炎類細(xì)胞來(lái)阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴。

這些圖片展示了COVID-19患者的疾病進(jìn)展情況，顯示了肺部炎癥的進(jìn)展情況。即使病毒載量很低而無(wú)法檢測(cè)出來(lái)，但是一旦細(xì)胞因子風(fēng)暴開(kāi)始，就很難被控制，最終引發(fā)多個(gè)器官的衰竭。

在Parmar教授的實(shí)驗(yàn)室里，通過(guò)試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕闪艘恍?shù)據(jù)。在這個(gè)模型中通過(guò)放療、細(xì)胞療法去治療肺部損傷。當(dāng)給肺部加入T-reg細(xì)胞時(shí)，可以防止肺部發(fā)生出血、上皮損傷以及炎癥，從而保證了肺部的完整性，進(jìn)而提高了生存。

Parmar教授實(shí)驗(yàn)室中的研究員Mi-Ae Lyu博士專注于研究T-reg細(xì)胞在肺部的歸巢。她經(jīng)過(guò)GFP標(biāo)記的T-reg細(xì)胞一旦注射進(jìn)入老鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞首先進(jìn)入肺部（因?yàn)檫@是所有細(xì)胞第一次通過(guò)的地方），即使它們被分布到骨髓和腸道，到了第10天肺組織仍有大量的細(xì)胞吸收。隨后Mi-Ae嘗試多次注射T-reg細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)很多肺組織的歸巢標(biāo)記物，包括CD49d。由此可以看到T-reg細(xì)胞在肺部的濃度比其他組織的都要高。

在做組織病理切片時(shí)，可以看到有黑色和深色染區(qū)的區(qū)域，這些是CD8+標(biāo)記的T細(xì)胞聚集的部位。但當(dāng)用已經(jīng)處理為肺病的老鼠進(jìn)行臍帶血治療時(shí)，每周給它們注射T-reg細(xì)胞，可以解決長(zhǎng)期的肺部炎癥。基于這個(gè)假設(shè)，如果T-reg細(xì)胞能夠減少骨髓中的炎癥，并且經(jīng)過(guò)處理后能夠向肺部移動(dòng)，應(yīng)該也可以減少肺部炎癥。

Parmar教授最近發(fā)表的論文介紹了這項(xiàng)研究，在這次COVID-19疫情期間，他們治療了兩個(gè)病人。第一位患者是患有自閉癥的69歲養(yǎng)老院男性，他被送到醫(yī)院時(shí)，多器官已發(fā)生衰竭，西魯單抗與羥基氯喹治療無(wú)效，因?yàn)樗心I損傷不能做透析而采用CVVH靜脈血液過(guò)濾。從他入院2天后開(kāi)始上呼吸機(jī)，后進(jìn)行了臍帶血來(lái)源T-reg細(xì)胞輸注，病人完全脫離了重癥。他的氧合功能改善了，整體情況明顯好轉(zhuǎn)。在治療的10天后，病人已經(jīng)拔掉了插管。

進(jìn)一步分析可以看到患者的臨床改善與炎癥標(biāo)志物的程度有著相關(guān)性?；颊叩难装Y標(biāo)記物CRP逐步降低；鐵蛋白半衰期較長(zhǎng)，也逐步降低；肝臟中的谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）降低，IL-6也從23000一直減少到了4000，在四個(gè)小時(shí)內(nèi)看到非常顯著的改善，實(shí)際上是病人淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的改善。病人的淋巴細(xì)胞數(shù)最初在200左右，經(jīng)過(guò)第一次輸注后略有上升，經(jīng)過(guò)第二次注射后，一直上升到2000，并且和整個(gè)身體改善的狀態(tài)相關(guān)。在統(tǒng)計(jì)了所有相關(guān)的指標(biāo)后，可以看到所有指標(biāo)都是降低趨勢(shì)，并且隨著每次臍帶血來(lái)源T-reg輸注后都進(jìn)一步降低。

第二位病人很年輕，但病情卻更重，他已經(jīng)用上了ECMO體外心肺機(jī)，病人入院后咳嗽、呼吸困難，卡魯單治療失敗，伴有多器官衰竭，他進(jìn)行了三次臍帶血T-reg細(xì)胞制劑的輸注治療。到了第22天，也拔掉插管了。

同樣的可以看到該患者的炎癥標(biāo)志物也都得到了顯著改善。IL-6從峰值2萬(wàn)多顯著降低；鐵蛋白和CRP數(shù)值也顯著下降。但同樣他的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)也提高了。據(jù)約翰霍普金斯的研究者發(fā)現(xiàn)，該患者的CD4+及CD8+淋巴細(xì)胞都有所增加，說(shuō)明不光是T-reg細(xì)胞有所增加，其實(shí)促進(jìn)了所有造血系統(tǒng)的細(xì)胞成分的分化。這個(gè)案例同樣體現(xiàn)了各個(gè)炎癥標(biāo)志物的降低效果，在進(jìn)行三次T-reg細(xì)胞制劑輸注以后，體內(nèi)的IL-6、IL-12等標(biāo)志物的數(shù)字明顯降低，除了MCP-1外其他所有物質(zhì)的含量值都在下降。

此后Parmar教授的團(tuán)隊(duì)又陸續(xù)治療了2位病人，一位逐步退燒病情得到好轉(zhuǎn)；另一位已經(jīng)上了ECMO，同樣也在24小時(shí)內(nèi)病情明顯好轉(zhuǎn)，外部供氧比也從100%降到了60%，正逐步好轉(zhuǎn)。基于這些令人鼓舞的數(shù)據(jù)，一項(xiàng)名為RESOLVE的試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)了，即調(diào)節(jié)性T細(xì)胞輸注治療新冠肺炎肺損傷試驗(yàn)。

Parmar教授指出，為每一個(gè)病人單獨(dú)制備細(xì)胞是不現(xiàn)實(shí)的，進(jìn)入病人體內(nèi)的細(xì)胞需要被大規(guī)模制備。現(xiàn)在每采集一份臍帶血，一般產(chǎn)生一個(gè)臍帶血單位，他們能夠從中分離出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞并產(chǎn)生數(shù)百份制劑，然后進(jìn)行冷凍保存。這些制劑可以在液氮中長(zhǎng)時(shí)間存活，并可在數(shù)小時(shí)內(nèi)按需運(yùn)送給病人，可以直接給病人進(jìn)行輸注。對(duì)于細(xì)胞治療中如何根據(jù)需要制作細(xì)胞制劑的問(wèn)題來(lái)說(shuō)，她認(rèn)為這是一項(xiàng)重大突破。因?yàn)門(mén)-reg細(xì)胞是從臍帶血中分離出來(lái)的，有著巨大的優(yōu)勢(shì)。不必依賴于成年人捐獻(xiàn)，患者也不需要依賴自己。臍帶血可以給細(xì)胞治療提供很多種可能性。

她也介紹到RESOLVE試驗(yàn)是一個(gè)隨即安慰對(duì)照試驗(yàn)，如果成功的話，這將是第一個(gè)臍帶血T-reg細(xì)胞治療新冠肺炎ARDS的試驗(yàn)，可以用于注冊(cè)和上市審批。這個(gè)多中心的試驗(yàn)將在美國(guó)各地多個(gè)醫(yī)院開(kāi)展。

最后，有人可能會(huì)問(wèn)臍帶血T-reg療效很好，但同時(shí)也有至少上百個(gè)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的試驗(yàn)正在進(jìn)行（這一現(xiàn)象的原因是什么呢？）。Parmar教授指出她對(duì)T-reg細(xì)胞有非常深入的研究，認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞不能勝任治療ARDS的工作。因?yàn)橹辽儆袃身?xiàng)隨機(jī)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞并不能改善ARDS。特別是，對(duì)于那些使用ECMO的患者來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療更復(fù)雜。對(duì)比之下，她建議使用臍帶血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，因?yàn)檫@些臍帶血T-reg細(xì)胞可以通過(guò)靜脈輸注進(jìn)行治療，它們是同質(zhì)的，且是非常成熟的細(xì)胞，就像藥物療法一樣，可以多次使用來(lái)控制炎癥的進(jìn)展。

北京大學(xué)人民醫(yī)院王建六教授點(diǎn)評(píng)

Simrit Parmar教授講到了關(guān)于臍帶血T-reg細(xì)胞應(yīng)用于現(xiàn)在的新冠肺炎重度ARDS治療，總共進(jìn)行了4例治療，她詳細(xì)介紹了2例患者治療經(jīng)驗(yàn)，取得了非常好的效果。正如 Parmar 教授所說(shuō)，臍血里面的細(xì)胞成分是非常好的資源，我們要把它用好。實(shí)際上過(guò)去利用臍帶血干細(xì)胞做骨髓移植，現(xiàn)在用臍帶血里面的自然殺傷細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等治療一些疾病，探索自閉癥、腦癱以及新冠肺炎治療，都是一些非常好的探索。

臍帶血作為珍貴的生命寶庫(kù)，近年來(lái)在醫(yī)療科技水平的不斷提高和諸多科研人員的努力下，它的珍貴價(jià)值被越來(lái)越多的開(kāi)發(fā)出來(lái)，臍帶血其中富含的多種類的干細(xì)胞資源也發(fā)揮出了越來(lái)越重要的作用。臍帶血采集方便、對(duì)孕嬰無(wú)傷害、實(shí)物儲(chǔ)存應(yīng)用及時(shí)，移植后排異率低且程度較輕，自體儲(chǔ)存的臍帶血一旦需要使用時(shí)，不需配型，細(xì)胞活性強(qiáng)，無(wú)免疫排斥的危險(xiǎn)，醫(yī)療費(fèi)用低，具有非常大優(yōu)勢(shì)。隨著人類對(duì)干細(xì)胞研究的不斷深入，我們相信臍帶血在未來(lái)的臨床應(yīng)用的價(jià)值會(huì)更加重要，會(huì)為更多的病患帶去治療的福音。

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