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因?yàn)榛加蟹腔羝娼鹆馨土?，J.C. Cox接受了長(zhǎng)達(dá)12年的化療，他回憶說(shuō)：“那是漫長(zhǎng)，艱難和可怕的過(guò)程。” 

因此，當(dāng)聽(tīng)說(shuō)一種新形式的免疫療法臨床試驗(yàn)時(shí)，他毫不猶豫的選擇了加入。

結(jié)果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出Cox的想象：完全緩解，他不禁喜極而泣。

66歲的J.C. Cox（左）

這項(xiàng)研究由美國(guó)MD安德森癌癥中心Katayoun Rezvani課題組開(kāi)展，使用的是經(jīng)基因編輯的臍帶血NK細(xì)胞，結(jié)果發(fā)表在New England Journal of Medicine上。

受試者都是癌癥晚期，如果是在十年前，他們根本沒(méi)有治愈的希望。但這次有64%的患者完全緩解，Cox是其中之一。

賓夕法尼亞大學(xué)的David Porter博士評(píng)價(jià)說(shuō)，這一結(jié)果令人印象深刻，這項(xiàng)新研究是靶向細(xì)胞治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步。

這也再次提示人們，在最為矚目的腫瘤免疫治療領(lǐng)域，CAR-NK細(xì)胞療法潛力巨大；而臍帶血除了有豐富的干細(xì)胞資源，同時(shí)也是免疫治療的優(yōu)質(zhì)細(xì)胞來(lái)源。

 CAR技術(shù) 

CAR（嵌合抗原受體）技術(shù)是基因工程與免疫療法的完美融合，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的研究方向之一。

改造后的免疫細(xì)胞就像加裝了紅外制導(dǎo)功能的導(dǎo)彈，可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺滅。

CAR-T療法已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，但高昂的費(fèi)用和較長(zhǎng)的制備周期仍然是其廣泛應(yīng)用的障礙。

這是因?yàn)镃AR-T療法需要在醫(yī)院采集分離患者的T細(xì)胞，運(yùn)輸?shù)綄?shí)驗(yàn)室導(dǎo)入基因，再運(yùn)回醫(yī)院用于治療。

來(lái)源：lymphoma-action.org.uk

整個(gè)過(guò)程復(fù)雜耗時(shí)，因此目前兩款上市產(chǎn)品Kymriah和Yescarta售價(jià)分別高達(dá)47.5萬(wàn)美元和37.3萬(wàn)美元，讓大多數(shù)患者望而卻步。

研發(fā)中的通用型CAR-T療法能降低時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本，但仍有CAR-T的副作用風(fēng)險(xiǎn)——細(xì)胞因子風(fēng)暴。新冠肺炎導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴在這次疫情中已廣為人所知，是致死的主要原因之一。

為了開(kāi)發(fā)一種對(duì)所有患者都更有效、更便宜，更安全的療法，科學(xué)家把目光放在了另一種免疫細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）身上。

 臍帶血NK細(xì)胞 

MD安德森癌癥中心的Rezvani博士說(shuō)：“NK細(xì)胞是病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的最佳殺手，它們能持續(xù)在體內(nèi)巡邏并識(shí)別異常細(xì)胞。”

NK細(xì)胞具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)，其中最重要的一點(diǎn)是安全性。與T細(xì)胞不同，它們不會(huì)釋放大量的炎癥蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。

另一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是通用性，可以使用健康人或者臍帶血中的NK細(xì)胞，從而減少患者的等待時(shí)間和治療費(fèi)用。

臍帶血是NK細(xì)胞療法中重要的細(xì)胞來(lái)源，優(yōu)勢(shì)主要在于安全、便利、擴(kuò)增性強(qiáng)。

有研究表明，cGMP級(jí)別的同種異體臍帶血無(wú)需飼養(yǎng)細(xì)胞刺激也能擴(kuò)增達(dá)到臨床要求的數(shù)量，如此獲得的NK細(xì)胞產(chǎn)品無(wú)論在活性、細(xì)胞表型、純度、無(wú)菌等方面均能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

英國(guó)倫敦大學(xué)癌癥研究所發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于外周血和新鮮分離的臍帶血，凍存過(guò)的臍帶血在體外可分化出更多的功能性NK細(xì)胞。

在免疫細(xì)胞治療過(guò)程中，一部分病人在血液病復(fù)發(fā)時(shí)外周血幾乎全部被腫瘤細(xì)胞占據(jù)，采集不到足夠免疫細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，可能失去治療時(shí)機(jī)，而臍帶血在此時(shí)能提供一個(gè)獲得正常免疫細(xì)胞的機(jī)會(huì)。

 CAR-NK療法 

Rezvani博士和同事對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行了三種基因修飾，首先給NK細(xì)胞加入一種蛋白受體，精確靶向癌細(xì)胞的蛋白。

其次，NK細(xì)胞的壽命較短，一直是其用于免疫治療的難點(diǎn)。因此，研究人員添加了一種生長(zhǎng)因子，幫助它們存活更長(zhǎng)時(shí)間。

為了保險(xiǎn)起見(jiàn)，他們還植入了一個(gè)自殺開(kāi)關(guān)（自殺基因），方便控制NK細(xì)胞的數(shù)量。不過(guò)，這項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)展較為順利，科學(xué)家沒(méi)有用到這個(gè)開(kāi)關(guān)。

自殺基因（來(lái)源 tingting koh）

經(jīng)過(guò)平均8個(gè)月的隨訪觀察，11名患者中的7人獲得了完全緩解，1人有所改善，客觀緩解率達(dá)到了73%。

同時(shí)，CAR-NK細(xì)胞療法似乎沒(méi)有引發(fā)CAR-T療法的類(lèi)似并發(fā)癥。如果后續(xù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利，Rezvani博士還希望把這一技術(shù)應(yīng)用到其它領(lǐng)域。

除了血液腫瘤，NK細(xì)胞還可以用于實(shí)體腫瘤、病毒感染、細(xì)菌感染等疾病的治療。

只要科學(xué)家能進(jìn)一步提高靶向精準(zhǔn)度，延長(zhǎng)細(xì)胞的體內(nèi)存活時(shí)間，CAR-NK的應(yīng)用前景將非常廣闊。